Минимизация посттравматического кровотечения при тромболитической терапии путем системного введения фибрин-мономера в эксперименте


Полный текст:

PDF


Аннотация


Актуальность. Поиск эффективных и безопасных лекарственных средств, обладающих системным кровоостанавливающим действием, актуален. Ранее мы получили экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что фибрин-мономер в низкой дозе способен минимизировать посттравматическое кровотечение, не приводя к активации свертывания крови в общей циркуляции.

Цель. Изучить системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при его профилактическом внутривенном введении на фоне активации фибринолиза стрептокиназой.
Методы. В плацебо-контролируемом исследовании на кроликах-самцах проводили активацию фибринолиза путем внутривенного введения стрептокиназы в дозе 150 000 МЕ/кг. Фибрин-мономер вводили внутривенно в дозе 0,25 мг/кг за 1 ч до травмы печени, транексамовую кислоту в качестве препарата сравнения — в дозе 15 мг/кг за 30 мин до травмы. После нанесения дозированной травмы оценивали кровопотерю и ее темп. Учитывали данные исследования числа тромбоцитов в крови, активированного парциального тромбопластинового времени, тромбинового времени, концентрации фибриногена и результаты ротационной тромбоэластометрии крови.

Результаты. Применение фибрин-мономера и транексамовой кислоты на фоне активации фибринолиза стрептокиназой снижало объем кровопотери в 11,0 и 15,4 раза соответственно, а ее темп в 3,8 раза, по сравнению с группой плацебо, получавшей тот же фибринолитик. Введение стрептокиназы во всех случаях сопровождалось уменьшением концентрации фибриногена на 23,0–30,0% от исходного уровня, без изменения результатов активированного парциального тромбопластинового и тромбинового времени. Гемостатические эффекты фибрин-мономера и транексамовой кислоты in vivo фиксировались на фоне сохранения плотностных свойств сгустка крови (амплитуда сгустка, максимальная плотность сгустка и амплитуда тромбоэластограммы через 10 мин при тромбоэластометрии) несмотря на введение стрептокиназы, тогда как в группе с плацебо наблюдалось выраженное снижение данных параметров.

Заключение. Системные гемостатические эффекты фибрин-мономера в дозе 0,25 мг/кг при активации фибринолиза стрептокиназой близки к эффектам транексамовой кислоты. Это дает основание для рассмотрения фибрин-мономера в качестве перспективного гемостатического препарата для минимизации кровотечений, связанных с тромболизисом.

Поступила в редакцию 18 декабря 2019 г. Принята к печати 22 января 2020 г.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование выполнено за счет средств гранта РФФИ (№ 18-415-220001) и ФГБОУ ВО АГМУ Минздрава России.

Вклад авторов
Концепция и дизайн работы: А.П. Момот, В.М. Вдовин, И.И. Шахматов
Сбор данных: В.М. Вдовин, Д.А. Орехов, В.О. Красюкова, Н.А. Лычёва, Д.А. Момот, В.Е. Чернусь, В.В. Теряев
Анализ и интерпретация данных: А.П. Момот, В.М. Вдовин
Написание статьи: В.М. Вдовин, А.П. Момот
Редактирование статьи: А.П. Момот, В.М. Вдовин
Статистическая обработка данных: В.М. Вдовин
Утверждение окончательного варианта статьи: все авторы


В. М. Вдовин
https://orcid.org/0000-0002-4606-3627
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины», Новосибирск
Россия

А. П. Момот
http://orcid.org/0000-0002-8413-5484
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины», Новосибирск; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Алтайский филиал, Барнаул
Россия

Д. А. Орехов
https://orcid.org/0000-0003-0644-6313
Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Алтайский краевой кардиологический диспансер», Барнаул
Россия

В. О. Красюкова
https://orcid.org/0000-0001-5752-3003
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул
Россия

И. И. Шахматов
https://orcid.org/0000-0002-0979-8560
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины», Новосибирск
Россия

Н. А. Лычёва
https://orcid.org/0000-0002-5842-5728
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины», Новосибирск
Россия

Д. А. Момот
https://orcid.org/0000-0002-7692-5048
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул
Россия

В. Е. Чернусь
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул
Россия

В. В. Теряев
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Барнаул
Россия

Литература


    1. Rossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E.A., Ozier Y., Riddez L., Schultz A., Vincent J.L., Spahn D.R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit Care. 2016;20:100. http://dx.doi.org/ 10.1186/s13054-016-1265-x
    2. Damage control resuscitation at level IIb/III treatment facilities. Joint Theater Trauma System Clinical Practice Guideline. 2013. 32 р.
    3. Hoffman M., Monroe D.M. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(1):1-11. PMID: 17258114. http://dx.doi.org/10.1016/j.hoc.2006.11.004
    4. Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb Thrombolysis. 2003;16(1-2):17-20. PMID: 14760207. http://dx.doi.org/10.1023/B:THRO.0000014588.95061.28
    5. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. Чита: Экспресс-издательство, 2010. 832 с. [Kuznik B.I. Cellular and molecular regulation mechanisms of hemostasis system in health and disease. Chita: Ehkspress-izdatelstvo; 2010. 832 р. (In Russ.)].
    6. Бутылин А.А., Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И. Пространственная динамика свертывания крови. Российский химический журнал. 2007;LI(1):45-50. [Butylin A.A., Panteleev M.A., Ataullakhanov F.I. Spatial dynamics of blood clotting. Russian Chemical Journal. 2007;LI(1):45-50. (In Russ.)].
    7. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000. 364 с. [Zubairov D.M. Molecular basis of blood clotting and thrombus formation. Kazan: Fen, 2000. 364 р. (In Russ.)].
    8. Луговской Э.В., Макогоненко Е.М., Комисаренко С.В. Молекулярные механизмы образования и разрушения фибрина: физико-химический и иммунохимический анализ. Киев: Наукова думка, 2013. 230 с. [Lugovskoj EH.V., Makogonenko E.M., Komisarenko S.V. Molecular mechanisms of fibrin formation and degradation: physicochemical and immunochemical analysis. Kiev: Naukova dumka; 2013. 230 р. (In Russ.)].
    9. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Калинин Е.П., Карпова И.А., Полякова В.А. О регуляции неферментативного этапа свертывания крови (аутополимеризация и агрегация фибрина). Тромбоз, гемостаз и реология. 2012;49(1):27-46. [Byshevskiy A.Sh., Galyan S.L., Kalinin E.P., Karpova I.A., Polyakova V.A. About regulation of non-enzymatic stage of blood coagulation (autopolymerization and aggregation of fibrin). Tromboz, Gemostaz i Reologia. 2012;49(1):27-46. (In Russ.)].
    10. Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Лычёва Н.А., Кудинов А.В., Белозерская Г.Г., Киселёв В.И. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибрин-мономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(1):6-12. [Momot A.P., Vdovin V.M., Shahmatov I.I., Tolstokorov I.G., Orekhov D.A., Shevchenko V.O., Lycheva N.A., Kudinov A.V., Belozerskaja G.G., Kiseljov V.I. Systemic hemostatic and prothrombotic effects of fibrin monomer in the experiment with dosed injury of the liver. Siberian Scientific Medical Journal. 2019;39(1):6-12. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15372/SSMJ20190101
    11. Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.О., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019;105(2):207-2015. [Vdovin V.M., Momot A.P., Krasyukova V.O., Tolstokorov I.G., Orekhov D.A., Shevchenko V.O., Shakhmatov I.I., Lycheva N.A. Systemic hemostatic and hemostasiological effects of the fibrin monomer with direct inhibition of thrombin in the experiment. Russian Physiological Journal. 2019;105(2):207-2015. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.1134/S0869813919020109
    12. Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А., Красюкова В.О. Системные гемостатические и гемостазиологические эффекты низкой дозы фибрин-мономера на фоне действия варфарина в эксперименте. Тромбоз, гемостаз и реология. 2019;79(3):16-23. [Vdovin V.M., Momot A.P., Orekhov D.A., Tolstokorov I.G., Shevchenko V.O., Shakhmatov I.I., Lycheva N.A., Krasyukova V.O. Systemic hemostatic and hemostasiological effects of fibrin monomer in low dose in experiment on the background of warfarin. Tromboz, Gemostaz i Reologia. 2019;79(3):16-23. (In Russ.)] https://doi.org/10.25555/THR.2019.3.0885
    13. Момот А.П., Вдовин В.М., Орехов Д.А., Лычёва Н.А., Толстокоров И.Г., Шевченко В.О., Красюкова В.О., Шахматов И.И. Профилактика массивных интраоперационных кровотечений, ассоциированных с гепарином, при системном применении фибрин-мономера в эксперименте. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(4):48-55. [Momot A.P., Vdovin V.M., Orekhov D.A., Lycheva N.A., Tolstokorov I.G., Shevchenko V.O., Krasyukova V.O., Shakhmatov I.I. Prevention of massive intraoperative bleedings associated with heparin with the systemic use of fibrin monomer in the experiment. Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 2019;63(4):48-55. (In Russ.)]. https://doi.org/10.25557/0031-2991.2019.04.48-55 
    14. Dreijer A.R., Kruip M.J., Diepstraten J., Polinder S., Brouwer R., Leebeek F.W., Vulto A.G., Bemt P.M. Antithrombotic stewardship: a multidisciplinary team approach towards improving antithrombotic therapy outcomes during and after hospitalisation: a study protocol. BMJ Open. 2016;6(12):e011537. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2016-011537
    15. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(4-2):1-52. [Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications (VTEC). Phlebology. 2015;9(4-2):1-52. (In Russ.)].
    16. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012. 944 р. [Mironov A.N. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1. Moscow: Grif and K, 2012. 944 р. (In Russ.)].
    17. Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А., Рыбакова А.В., Селезнева А.И., Соколова А.П., Ходько С.В. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПб: ЛЕМА, 2013. 116 с. [Abrashova T.V., Gushhin Ja.A., Kovaleva M.A., Rybakova A.V., Selezneva A.I., Sokolova A.P., Hod'ko S.V. Physiological, biochemical and biometric parameters of the norm of experimental animals. Saint Petersburg: LEMA, 2013. 116 p. (In Russ.)].
    18. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.  М.: Медицина, 2005. 828 с. [Khabriev R.U. Guidelines for experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Moscow: Meditsina, 2005. 828 p. (In Russ.)].
    19. Close B., Banister K., Baumans V., Bernoth Е.М., Bromage N., Bunyan J., Erhardt W., Flecknell P., Gregory N., Hackbarth H., Morton D., Warwick C. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1. Laboratory Animals. 1996;30(4):298-316.
    20. Close B., Banister K., Baumans V., Bernoth Е.М., Bromage N., Bunyan J., Erhardt W., Flecknell P., Gregory N., Hackbarth H., Morton D., Warwick C. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 2. DGXT of the European Commission. Laboratory Animals. 1997;31(1):1-32.
    21. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия системы гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2008. 283 с. [Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnostics and controlled therapy of the hemostatic system. Moscow: N`yudiamed, 2008. 283 p. (In Russ.)].
    22. Айсина Р.Б., Мухаметова Л.И., Гулин Д.А., Гершкович К.Б., Варфоломеев С.Д. Стрептокиназа и стафилокиназа: различия кинетики и механизма взаимодействия с плазминогеном, ингибиторами и фибрином. Биоорганическая химия. 2015;41(5):565-578. [Aisina R.B., Mukhametova L.I., Varfolomeyev S.D., Gulin D.A., Gershkovich K.B. Streptokinase and staphylokinase: Differences in the kinetics and mechanism of their interaction with plasminogen, inhibitors, and fibrin Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2015;41(5):565-578]. http://dx.doi.org/10.7868/S0132342315050036
    23. Будник И.П., Морозова О.Л., Цымбал А.А., Шенкман Б., Эйнав Ю. Анализ влияния транексамовой кислоты, фактора XIII и концентрата фибриногена на формирование и лизис кровяного сгустка при избыточном фибринолизе, индуцированном тканевым и урокиназным активатором плазминогена. Гематология и трансфузиология. 2018;63(1):55-64. [Budnik I.A., Morozova O.L., Tsymbal A.A., Shenkman B., Einav Yu. Effects of tranexamic acid, factor XIII, and fibrinogen on clot formation and lysis in the model of hyperfibrinolysis induced by tissuevs urokinase-type plasminogen activator. Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2018;63(1):55-64. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.25837/HAT.2018.86..1..005
    24.  

Вдовин В. М., Момот А. П., Орехов Д. А., Красюкова В. О., Шахматов И. И., Лычёва Н. А., Момот Д. А., Чернусь В. Е., Теряев В. В. Минимизация посттравматического кровотечения при тромболитической терапии путем системного введения фибрин-мономера в эксперименте. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;24(1):78-86. http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2020-1-78-86


DOI: http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2020-1-78-86

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Лицензия Creative Commons
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.