Первый опыт генной терапии в комплексном консервативном лечении нереконструктабельных пациентов с угрожающей хронической ишемией нижних конечностей


Полный текст:

PDF


Аннотация


Цель. Определить эффективность использования препарата на основе плазмиды с геном VEGF-165 в комплексном консервативном лечении нереконструктабельных пациентов с угрожающей хронической ишемией нижних конечностей с различными по тяжести трофическими изменениями на протяжении 1 года наблюдения.

Методы. Проведено комплексное консервативное лечение 43 нереконструктабельных больных с трофическими изменениями на фоне хронической критической ишемии нижних конечностей с использованием препарата на основе плазмиды с геном VEGF-165. Средний возраст пациентов 68,0 ± 9,8 года, 65 % мужчин, 35 % женщин. По классификации WIfI (англ. Wound, Ischemia, and foot Infection) больные разделены на 4 подгруппы: комбинация WIfI 130 — 37 % (n = 16); WIfI 131 — 21 % (n = 9); WIfI 230 — 21 % (n = 9); WIfI 231 — 21 % (n = 9). Конечные точки исследования: частота высокой ампутации, выживаемость без ампутации, общая смертность, заживление дефектов на стопе в течение 12 мес.

Результаты. Частота ампутации в группе — 28 %, выживаемость без ампутации — 63 %, общая смертность — 12 %, заживление трофических нарушений — 51 %. Получены лучшие результаты в подгруппе с комбинацией 130 по WIfI: выживаемость без ампутации — 94 %, сохранность конечности — 100 %, заживление трофических дефектов — 88 %.

Выводы. Использование препарата на основе плазмиды с геном VEGF-165 в комплексном лечении пациентов с нереконструктабельной угрожающей хронической ишемией нижних конечностей при комбинации 130 по WIfI является эффективным. При увеличении площади и глубины трофических изменений, наличии местной инфекции использование генной терапии мало эффективно (подгруппы 230 и 231 по WIfI). Утяжеление комбинации WIfI приводит к увеличению частоты ампутации, снижает выживаемость без ампутации и ухудшает заживление трофических дефектов. Не отмечено зависимости общей смертности от площади и глубины трофических изменений, а также от распространенности местной инфекции. Общая смертность между подгруппами 130, 131, 230, 231 по WIfI в течение 1 года наблюдения не различается (лог-ранк тест, р = 0,67).

Поступила в редакцию 2 июня 2020 г. Исправлена 16 октября 2020 г. Принята к печати 28 октября 2020 г.

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.


Ю. В. Червяков
http://orcid.org/0000-0001-5270-9968
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Ярославль
Россия

Х. Н. Ха
http://orcid.org/0000-0002-4290-6965
Центральный военный госпиталь № 108, Ханой
Вьетнам

Литература


    1. Зудин А.М., Засорина М.А., Орлова М.А. Эпидемиологические аспекты хронической критической ишемии нижних конечностей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;10:78-72. [Zudin A.M., Zasorina M.A., Orlova M.A. Epidemiology of chronic critical limb ischemia. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova. 2014;10:78-72. (In Russ.)]
    2. Харазов А.Ф., Каляев А.О., Исаев А.А. Распространенность симптомной ишемии нижних конечностей в Российской Федерации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;7:58-61. [Kharazov A.F., Kalyev A.O., Isaev A.A. Pad prevalence in Russian Federation. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zhurnal imeni N.I. Pirogova. 2016;7:58-61. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/hirurgia2016758-61 
    3. Кошкин В.М., Сергеева Н.А., Кузнецов М.Р. Консервативная терапия у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Современные представления. Медицинский совет. 2015;8:6-9. [Koshkin V.M., Sergeeva N.A., Kuznetsov M.R., Nastavsheva O.D. Conservative therapy in patients with chronic obliterating diseases of lower limb arteries. Current views. Medical Council = Meditsinskiy sovet. 2015;8:6-9. (In Russ.)] 
    4. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., Nehler M.R., Harris K.A., Fowkes F.G.R., TASC II Working Group. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J Vasc Surg. 2007;45(1S):S5-S67. PMID: 17223489. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037 
    5. Белов Ю.В., Винокуров И.А. Концепция подхода к хирургическому лечению критической ишемии нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(5):9-13. [Belov Yu.V., Vinokurov I.A. The concept of surgical treatment of critical limb ischemia. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery = Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2015;8(5):9-13. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/kardio2015859-13 
    6. Becker F., Robert-Ebadi H., Ricco J.-B., Setacci C., Cao P., de Donato G., Eckstein H.H., De Rango P., Diehm N., Schmidli J., Teraa M., Moll F.L., Dick F., Davies A.H., Lepäntalo M., Apelqvist J. Chapter I: Definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;42(Suppl 2):S4-S12. https://doi.org/10.1016/S1078-5884(11)60009-9 
    7. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Москва; 2013. 74 с. Режим доступа: https://www.mrckb.ru/files/recommendations_LLA.pdf [National guidelines for the management of patients with lower limb artery diseases. Moscow; 2013. 74 p. Available from: https://www.mrckb.ru/files/recommendations_LLA.pdf (In Russ.)] 
    8. Покровский А.В., Чупин А.В., Паршин П.Ю., Михайлов И.П., Лавренов В.Н., Харазов А.Ф., Кутырев О.Е. Применение генерического простагландина Е1 ВАП 20® у больных с критической ишемией нижних конечностей: Проспективное исследование. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013;19(2):17-24. [Pokrovsky A.V., Chupin A.V., Parshin P.Yu., Mikhailov I.P., Lavrenov V.N., Kharazov A.F., Kutyrev O.E. Administration of the generic prostaglandin E1 VAP 20® in patients with lower limb critical ischaemia: a prospective study. Angiology and vascular surgery. 2013;19(2):17-24. (In Russ.)] 
    9. Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Климов А.Е., Гавриленко А.В. Ближайшие результаты консервативного лечения «нереконструктабельных» больных с критической ишемией нижних конечностей с трофическими изменениями. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25(2):11-15. [Chervyakov Yu.V., Kha Kh.N., Klimov A.E., Gavrilenko A.V. Immediate results of conservative treatment of patients with unreconstructable critical limb ischaemia and trophic changes. Angiology and vascular surgery. 2019;25(2):11-15. (In Russ.)] https://doi.org/10.33529/ANGIO2019201 
    10. Walter D.H., Krankenberg H., Balzer J.O., Kalka С., Baumgartne I., Schluter M., Tonn T., Seeger F., Dimmeler S., Lindhoff-Last E., Zeiher A.M., PROVASA Investigators. Intraarterial administration of bone marrow mononuclear cells in patients with critical limb ischemia: a randomized-start, placebo-controlled pilot trial (PROVASA). Circ Cardiovasc Interv. 2011;4(1):26-37. PMID: 21205939. https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.958348 
    11. Bisdas T., Borowski М., Stavroulakis К., Torsello J., CRITISCH Collaborators. Endovascular therapy versus bypass surgery as first-line treatment strategies for critical limb ischemia: Results of the interim analysis of the CRITISCH registry. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9(24):2557-2565. PMID: 28007205. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2016.09.039 
    12. Еремеева М.В., Голухова Е.З., Бокерия Л.А., Киселев С.Л. Стимуляция неоангиогенеза при ишемии миокарда. Первый этап доклинических испытаний плазмидной ДНК VEGF. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Сердечно-сосудистые заболевания. 2001;2(3):136. [Eremeyeva M.V., Golukhova E.Z., Bokeriya L.A., Kiselev S.L. Stimulation of neoangiogenesis in myocardial ischemia. The first stage of preclinical testing of VEGF plasmid DNA. The Bulletin of Bakoulev Center Cardiovascular Diseases = Byulleten' NTSSSKH im. A.N. Bakuleva RAMN. Serdechno-sosudistyye zabolevaniya. 2001;2(3):136. (In Russ.)]
    13. Швальб П.Г., Гавриленко А.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В., Воронов Д.А., Староверов И.Н., Грязнов С.В., Мжаванадзе Н.Д., Нерсесян Е.Г., Киселев С.Л., Исаев А.А., Деев Р.В. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIB-III фаза клинических испытаний). Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011;6(3):76-83. [Shvalb P.G., Gavrilenko A.V., Kalinin R.E., Chervyakov Yu.V., Voronov D.A., Staroverov I.N., Gryaznov S.V., Mzavanadze N.D., Nersesyan E.G., Kiselev S.L., Isaev A.A., Deev R.V. Efficacy and safety of application “Neovasculgen” in the complex treatment patients with chronic lower limb ischemia (IIB-III phase of clinical trials). Cellular Transplantation and Tissue Engineering. 2011;6(3):76-83. (In Russ.)] 
    14. Деев Р.В., Калинин Р.Е., Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Плакса И.Л., Мжаванадзе Н.Д., Поздеев Д.В., Далгатов Г.Д., Исаев А.А. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2015;8(4):43-49. [Deev R.V., Kalinin R.E., Chervyakov Yu.V., Staroverov I.N., Plaksa I.L., Mzavanadze N.D., Pozdeev D.V., Dalgatov G.D., Isaev A.A. Long-term results of PL-VEGF165 intramuscular gene transfer in patients with atherosclerotic chronic lower limb ischemia. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery = Kardiologiya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2015;8(4):43-49. (In Russ.)] https://doi.org/10.17116/kardio20158443-49 
    15. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Власенко О.Н., Нерсесян Е.Г., Исаев А.А., Деев Р.В. Отдаленные результаты лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей методами непрямой реваскуляризации и генотерапии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2016;22(1):29-37. [Chervyakov Yu.V., Staroverov I.N., Vlasenko O.N., Nersesyan E.G., Isaev A.A., Deev R.V. Remote results of treatment of patients with chronic lower-limb ischaemia by means of indirect revascularization and gene therapy. Angiology and vascular surgery. 2016;22(1):29-37. (In Russ.)]
    16. Червяков Ю.В., Власенко О.Н., Ха Х.Н. Пятилетние результаты консервативной терапии больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии. Пермский медицинский журнал. 2017;34(5):20-27. [Chervyakov Yu.V., Vlasenko O.N., Kha Kh.N. Five-year conservative therapy results in patients with lower extremity arterial atherosclerosis at critical ischemia stage. Perm Medical Journal. 2017;34(5):20-27. (In Russ.)] https://doi.org/10.17816/pmj34520-27 
    17. Deev R., Plaksa I., Bozo I., Mzhavanadze N., Suchkov I., Chervyakov Y., Staroverov I., Kalinin R., Isaev A. Results of 5-year follow-up study in patients with peripheral artery disease treated with PL-VEGF165 for intermittent claudication. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2018;12(9):237-246. PMID: 29996720, PMCID: PMC6116753. https://doi.org/10.1177/1753944718786926 
    18. Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Гавриленко А.В., Климов А.Е. Дифференцированный подход к лечению декомпенсированной ишемии нижних конечностей с использованием системной классификации WIFI. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019;25(1):9-16. [Chervyakov Yu.V., Kha Kh.N., Gavrilenko A.V., Klimov A.E. Differentiated approach to treatment of decompensated lower limb ischaemia with the use of the WIFI classification system. Angiology and vascular surgery. 2019;25(1):9-16. (In Russ.)] https://doi.org/10.33529/angio2019101 
    19. Gorenoi V., Brehm M.U., Koch А., Hagen А. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6(6): CD011741. PMID: 28594443, PMCID: PMC6481523. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011741.pub2 
    20. Мавликеев М.О., Плотников М.В., Максимов А.В., Гафиятуллина Г.Р., Муртазин А.И., Терегулов Ю.Э., Шамсутдинова И.И., Гумерова А.А., Ризванов А.А., Киясов А.П. Патогистологическая оценка состояния скелетной мышцы после прямой генной терапии VEGF165 пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Гены и клетки. 2014;9(3-1):105-111. [Mavlikeev M.O., Plotnikov M.V., Maksimov A.V., Gafiyatullina G.R., Murtazin A.I., Teregulov U.E., Shamsutdinova I.I., Gumerova A.A., Rizvanov A.A., Kiyasov A.P. Pathohistological assessment of skeletal muscle after direct gene therapy with VEGF165 of patients with peripheral arterial diseases. Genes and Cells. 2014;9(3-1):105-111. (In Russ.)] 
    21. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г., Исаев А.А., Деев Р.В. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты. Ангиология и сосудистая хирургия. 2012;18(3):19-27. [Chervyakov Yu.V., Staroverov I.N., Nersesyan E.G., Isaev A.A., Deev R.V. Therapeutic angiogenesis in treatment of patients with chronic obliterating diseases of lower limb arteries. Angiology and vascular surgery. 2012;18(3):19-27. (In Russ.)]

Червяков Ю. В., Ха Х. Н. Первый опыт генной терапии в комплексном консервативном лечении нереконструктабельных пациентов с угрожающей хронической ишемией нижних конечностей. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;24(4):83-91. http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2020-4-83-91


DOI: http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2020-4-83-91

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.


Лицензия Creative Commons
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.